本文源自作者在2018年亚洲生物工艺会议上的发言

最近有关中国制药行业的报道估计其价值为1225亿美元，使其成为2017年世界第二大国家医药市场，预计到2022¹年增长将达到1750亿美元。然而，尽管政府大力支持创新，中国监管政策的挑战使得进入中国变得困难且成本高昂，这导致外部制药公司犹豫将其全球足迹扩展至中国。一些丑闻也对中国潜力巨大的制药业造成了负面影响。

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最近进行的监管改革，目的在于防止未来发生事故，也减轻监管负担并减少延误。对于任何考虑扩张到这一具有挑战性但蓬勃发展的制药行业领域的公司，了解其为促进市场准入所做的努力都至关重要。

1、申请评审变更

2007年到2014年间，近半数在中国提交药品许可证申请的制药公司等待批准的时间为1年到5年不等，其中35%等待时间为6到10年，17%等待超过10年² 。从2015年开始，国家药品监督管理局（NMPA）增加了600个额外资源，以缩短审批时间，并协助处理积压的药物申请。在此之前，一个由70名审查员组成的工作组每年要处理超过7000份药物申请。³ 

关于是否达到新的批准时间表目标的数据有限; 然而此举确实表明改革，包括雇用额外资源，对新药临床研究申请（INDs）和新药申请（NDAs）的批准时间表和流程产生了积极影响。一篇文章审查了三项评估监管变化影响的案例研究，发现于2014年至2016年初提交的NDA，平均需要21.4个月才能获得批准。然而，之后（实施变更后）提交的NDA获批平均只花了6.8个月。⁴ 

在新的变更下，还创建了更快的审核程序。药监局现在必须进行初审，在药品注册申请的五个工作日内确认（IND和NDA的）内容格式正确。五个工作日后，如果申请人没有得到任何反馈，则视为申请接受。对于IND， NMPA有60个工作日来审查申请。如果未给出任何负面或质疑意见，则自第61个工作日起视为接受，公司可启动临床试验。对于药品经营许可证申请，NMPA药品注册处（DDR）有20个工作日进行初步审查。二级审查是由NMPA药品审评中心（CDE）进行的的技术评估，新药可能需要100个工作日，生物仿制药可能需要120个工作日。⁵

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2、优先审查药品类别变更

国家药品监督管理局于2016年3月发布了《化学药品注册分类制度改革工作方案》，对药品许可证申请提出了新的注册要求。化学药品现在分为五类：⁶

      1. 境内外均未上市的创新药

      2. 境内外均未上市的改良型新药

      3.仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，该类药品应与原研药品的质量和疗效一致

      4.仿制境内已上市原研药品的药品，该类药品应与原研药品的质量和疗效一致

      5. 境外上市的药品申请在境内上市

新的优先审查程序的目的是通过激励跨国公司比之前更早地在中国开始创新药物的产品开发，鼓励本地和国际新药创新。想要销售仿制药的国内公司现在需要证明其质量和疗效与原研药一致，即使该药物已经在中国销售。经批准的优先审查请求由NMPA药物评价中心（CDE）和其他渠道分配资源，以便于监管机构及时反馈。其目标是将中国漫长的审批时间缩短到申请后6个月内。

3、IND的监管变化提高了中国的竞争力

2015年8月，中国国务院发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（2017年10月更新）⁷，为完善和加强监管监督迈出步伐。该文件提出了积极影响中国药品和医疗器械监管审查过程的措施，包括IND申请的审查过程。

IND申请是对已批准上市产品的豁免申请，临床研究通常需要这种豁免。美国的药品制造商必须在提交IND申请后等待30天，使得FDA有时间“审查IND的安全性，以确保研究对象不会承担不合理的风险。”⁸一旦30天过去（或在解决了FDA的所有问询后），申请公司就可以开始其临床试验。欧洲也有类似的过程和等待期。然而，在中国，过去的制药商必须等待24个月才能开始临床试验。这一要求使中国处于竞争劣势，因为中国的临床试验点没有被纳入全球试验考虑范围，中国的申请在其他国家获得批准后几年才开始。作为监管改革运动的一部分，如果审查人在提交IND后60个工作日内没有收到拒绝或其他反馈，申请人就可以根据提交的试验设计开始临床试验。

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4、药品定价谈判

2017年2月，医学、药理学、卫生经济学和卫生政策专家完成了《中国国家处方集》（CNF）可报销药品使用也称为《国家报销药品目录》或者NRDL）的评审。⁹ CNF覆盖了政府城市医疗保险计划中的52%的中国人口，它代表着“医疗体系中某些医疗政策下的首选药物清单”。随后实施的一个试点项目，就处方药之外的44种创新但昂贵的药物进行药品定价谈判。这些药物是根据市场销售数据的评估选出的。政府还邀请了35家制药公司参与初步谈判。

这个项目的结果具有双重意义。首先，中国正式定义了“创新”药物。根据专家小组的说法，“创新”药是一种“对紧急未满足的医疗需求有明确证实的临床结果”但也很昂贵的药物。第二，44种药物中有36种达成了协议。36种药品中有31种是西药，其中22种是进口的。这些药物覆盖了重要的疾病领域，如血液学、心脏病学、免疫学、神经学和癌症治疗（包括曲妥珠单抗、贝伐单抗、尼妥珠单抗和利妥昔单抗）。议价结果是平均价格下降了44%。药品价格谈判，包括扩大审查中的药品数量，仍然是中国政府持续进行的一项活动。

5、接收国外临床试验数据

2017年10月，NMPA宣布计划允许使用其他国家的数据来支持大多数药品和医疗器械在中国的上市申请，从而开启了中国药品制度改革的下一个阶段。¹⁰这是中国监管领域的一个重大突破，因为NMPA此前要求不管产品已经在哪里上市都需要在中国进行三期临床试验。药品制造商面临着在新厂房内进行临床试验之前必须为产品建厂房的风险，如果药物未经批准，这就会成为他们可能无法收回的成本。随后，在2018年7月，NMPA发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》。文件要求申请人确保临床试验数据真实、完整、准确和可追溯。依据临床试验数据的质量，将接受分为完全接受、部分接受和不接受。

6、在中国使用CMOs的许可

生物制药研发公司首次有权使用合同生产组织（CMO）生产其商业原料药和药品物料。

增加了有关上市许可持有人（MAH）权利和义务的规定，如在线医疗设备（Med Device Online）¹¹所述。

•MAH可生产或销售其产品，或委托他人生产或销售。

•MAH必须：

•确保其质量体系有效运行，产品符合相关要求

•向有关监管部门递交年度自检报告

•建立医疗器械不良事件监测体系，并负责缺陷产品的召回。

虽然进行了一些改变，但是在同一厂址制造原料药和成品的单一厂址规则仍然有效。也就是说，对于生物制药，如果使用合同设施进行生产，则必须在同一厂址生产原料药和成品生产。原料药和成品不能在不同的厂址生产。MAH规定定于2018年11月到期，没有成为永久的规则在全国范围内实行（如预期的那样），监管部门将现有规则又延长了12个月。这意味着只有先前授权的10个城市和省份获准进行CMO生产。

结论

预计在未来几年，中国药品市场将迎来爆炸性的增长，这些变化可能不仅对制药公司所追求的产品的成功产生重大影响，也可能对面临批准这些产品的艰巨任务的监管机构产生重大影响。此外，首次将其全球足迹扩展到中国的公司将为药物开发和生产开创新先例，而现有的公司则可以利用旨在恢复国家药品供应质量和患者群体信任的新工具。

1.Tan, Huileng. (2018, April 19). China’s Pharmaceutical Industry Is Poised For Major Growth. 

https://www.cnbc.com/2018/04/19/chinas-pharmaceutical-industry-is-poised-for-major-growth.html

2.Xiaohua, Ma. (2018, June 24). China To Approve Much-Needed Foreign Drugs Up To Two Years Faster. 

https://www.yicaiglobal.com/news/china-approve-much-needed-foreign-drugs-two-years-faster

3.Miseta, Ed. (2018, September 18). Should You Look At China For Your Next Clinical Trial? Retrieved from 

https://www.clinicalleader.com/doc/should-you-look-at-china-for-your-next-clinical-trial-0001

4.National Institute of Allergy and Infectious Diseases. (2017, October 9). Comparison: China And United States, ClinRegs. Retrieved from https://clinregs.niaid.nih.gov/country/china/united-states#_top

5.Measures for the Administration of Drug Registration (Revised Draft). (2017, October). Retrieved from http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0778/178900.html

6.Sidley Global Life Sciences. (2016, March 11). China Reforms Its Chemical Drug Classification System. Retrieved from 

https://www.sidley.com/~/media/update-pdfs/2016/03/20160311_china-reforms-its-chemical-drug-classification-system--mar-2016.pdf

7.China Med Device. (2017, November 7). China’s State Council: Official Opinions On Deepening The Review And Approval Policies Reform And Encouraging Drug And Medical Device Innovations. Retrieved from 

https://chinameddevice.com/chinas-state-council-official-opinions-deepening-review-approval-policies-reform-encouraging-drug-medical-device-innovations/

8.FDA. (2017, October 5). Investigational New Drug (IND) Application. Retrieved from https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/approvalapplications/investigationalnewdrugindapplication/default.htm

9.Li, Hong, et al. (2018, May). Recent Pricing Negotiations on Innovative Medicines Pilot in China: Experiences, Implications, and Suggestions. Science Direct 15; 133-137. Retrieved from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212109918300463

10.Jourdan, Adam (2017, October 9). China To Accept Overseas Trial Data In Bid To Speed Up Drug Approvals. Retrieved from 

https://www.reuters.com/article/us-china-pharmaceuticals/china-to-accept-overseas-trial-data-in-bid-to-speed-up-drug-approvals-idUSKBN1CE080

11.Yin, Amy, et al. (2018, November 5). Global Impact: China’s Regulations On The Supervision And Administration Of Medical Devices. Retrieved from https://www.meddeviceonline.com/doc/global-impact-china-s-regulations-on-the-supervision-and-administration-of-medical-devices-0001

资料来源：GE医疗保健生命科学

——润方生物译制