一家制药厂的真正实力并非总是体现在规模上。如今，制药行业的发展趋势是小型化。

几年前，生物制药巨头安进公司建造了它在新加坡的第二家工厂，比起同等产能的传统厂房，它的规模只有五分之一、建造时间只有一半、水电用量减少80％、碳排放减少75％，因此能节省大量建筑和运作成本。近期，安进公司又宣布，将以新加坡的创新工厂为蓝本，在美国罗德岛如法炮制一个新的“下一代”制造工厂。

安进公司新加坡工厂现场运营副总裁阿伦·保利诺在年初的PDA年会上的主题演讲上说：“我们的愿景是，有一天能在这个讲台那么小的空间制造药品” 。

药厂小型化的能力最终可能会改变药品在全球范围内的配送方式。

图：安进公司新加坡药厂内部实景

1、如何实现小型化？

在过去的几年中，其他制药公司也紧随安进的脚步，用全新的眼光来建造或改建他们的生产设施。环境和成本方面的好处是最显而易见的，特别是在无菌处理中，每一小块面积都意味着一笔大的成本开支，需要控制无污染的空间越少，公司节省的成本就越高。同时，随着医药行业从大规模生产转向满足日益增长的小批量个性化治疗的需求，灵活性是必不可少的，改变空间的使用方式能提高药品制造的灵活性。但目前的制药行业还远远没有达到小型化的要求。

那么，怎样才能让药厂变得更小？到底还能小到什么程度？安进公司是如何做到的呢？

诀窍1：生产工艺的进步

小型化来自英文“Downsizing”，但G-Con制造公司总裁迈克·乔尼茨有个更精确的词——“工艺强化（Process Intensification）”。他说：“过去每升细胞液产生1mg药品，现提升到5000mg/升，加上更高的细胞密度，即可实现更好的蛋白质表达率，这意味着生物反应器的容积也可以降低。这样一来原来15吨的培养罐就能降为2吨。水箱使用2000升就足够了，不需要可容纳15,000升的不锈钢水箱。”

细胞培养的改善是安进工厂实现小型化最主要的步骤。在细胞培养方面取得的进步使公司能更快地培养细胞，并以更有效的方式表达蛋白质。保利诺说：“我们要的不是十分之一的规模得到十分之一的产量。我们希望小型化后的产量能和之前持平，甚至还要超出。”

诀窍2：一次性使用系统

因为效率和易用性，一次性使用系统已被业界广泛接受。采用一次性使用系统能够节省大量成本和空间，不仅可以加快生产周期，还能大幅减少公用工程规模。因为避免了清洁过程的大量用水需要，而且蒸汽灭菌被设备的预灭菌取代，一次性设备节约了大量的水和能源消耗。

安进公司新加坡工厂产品的接触面约有95％是一次性系统，包括在比较小的生物反应器中的一次性塑料袋。清洁流程的减省让安进公司可以创建一个更加封闭的无菌系统，从而降低污染风险。如果在操作的时候能够不打开工艺流程的连接部分，让产品在封闭的环境中流动，这有利于对产品的保护。

2、小型化的好处

自从2015年安进公司新加坡工厂开始使用以来，几家其他公司也意识到了小型化的好处。该工厂的成功激励他们以新的模式来思考空间的利用方式。还有一些公司在研究如何通过连续加工模式使口服固体剂的生产更加高效。但在无菌环境中，监管的费用特别大。对于制造业来说，每平方英尺的监管成本就达到了1200美元到1500美元。无菌环境中最大的成本因素之一是气流，因为ISO 5环境要求每小时换气480次。如果是更小的空间，不需要很高的风量即可达到所需的换气次数和保持相同的洁净度，这样就能节省能源成本。

小型化意味着速度更快

即使在大型药厂，许多公司也倾向于使用多台小型机器，而不是大型生产线。采用每分钟生产700个小瓶的生产线，就不如同时运行几个小的生产线那么有效率。即使一台机器出现故障，其他机器也能继续运行，产量不会受影响。

乔尼茨说，“许多来G-CON生产预制洁净室系统的工厂参观的公司都希望：在缩小面积的同时能快速扩大运营规模。生产线的部署速度很关键，因为投资决策可能会延迟，不需要太多前期库存负担就可以先期上线。由于我们的洁净室系统可以预先设计，并在我们的制造环境下进行预制，可以获得更高的生产率。我们能够在3个月内交付标准的模块化洁净室，并在5到9个月内交付一个模块化洁净室项目。”

随着越来越多的公司使用个性化药物来对抗癌症和罕见病，小型化的趋势正在加剧。随着临床试验中大量采用基因疗法，这已经成为仅次于传统的新化学实体的第二大类药物。乔尼茨说：“G-CON收到最多的咨询来自细胞基因治疗领域，就是因为我们的模块化洁净室能支持小型化。”

图：G-CON 模块化洁净室外围图示-设备连接

小型化能降低风险

生物制造工艺车间小型化不仅对制药公司有利，对患者来说也更安全。在细胞疗法中，收到的患者样品量非常小。潜在的污染不仅意味着经济风险，更意味着对患者的巨大风险，因为不是随时都能取样。

在安进公司的新加坡工厂，小型化的设计得益于独特的大开间设计。从细胞培养阶段到纯化的所有环节都分布在不同的房间。在安进公司新加坡工厂，从任意一头可以一览无遗看到整个车间。在传统工厂，会有很多穿墙的不锈钢管，有的甚至通到相距三层楼的房间。让它们的物理距离更近，就可以使用一次性使用系统来缩短流动路径和优化产量。

小型化使公司在管理员工方面也更具有优势。例如，工作人员不需要在不同的房间之间来回地换衣服，这样可以节省时间和空间。大开间设计也改变了员工与制造过程互动的方式。保利诺说：“我们现在引导员工具备更广泛的视野，而不仅仅是细胞培养或纯化。我们的员工不会局限于自己的岗位。他们会感觉自己是制造业专业人士，并有机会了解不同工艺环节的操作。”

3、小型化不是唯一目标

尽管许多公司都在探索采用更紧凑的空间，但并不是所有药厂都适合小型化。还需要进行一些成本/效益分析，确保小型化适合工厂的运营。游戏规则就是必须根据功能需求来调整实现形式。尽管一次性系统具有许多优点，但它们并不能自动转化为空间的节省。

法国默克公司工程专家杰罗姆·皮肯也表示：“药厂采用一次性使用系统并没有转化为显著的空间节省。使用一次性系统不需要现场清洁，但需要存放一次性部件并需要更多存储空间。只是管理方式不同而已。”一次性使用系统并不意味着公司可以实现小型化，但它提高了默克工厂的效率。皮肯说：“如果您需要的是很高的灵活性，就可以采用一次性使用系统。但如果你还是以同样的规模来生产，在小型化方面我觉得也不会有多大改善。”

4、小型化是未来趋势

机器人技术也可以促进小型化。单个机器人能实现的功能越多，制造商所需的空间就越小。在无菌处理中，机器人可用于材料处理，操纵分离器内的所有部件，进行清洁和环境监测。通过对生物反应器容积的连续处理和下游处理，空间可以进一步缩小。

由于全球健康危机的威胁始终迫在眉睫，人们还希望，在五到十年内能出现更具有移动性，可快速部署的生物加工空间，以应对潜在流行病的威胁。例如，今年5月，世界卫生组织报道埃博拉病毒卷土重来，刚果已确认了几例病例（该病在2014 - 2016年间曾在西非造成11,000多人死亡）。今年的疫情已造成数十人死亡。

目前对抗埃博拉的主要是默克公司发明的一种新型实验性疫苗，该疫苗尚未被任何监管机构批准上市，但已被批准用于同情使用。但由于新病例位于非常偏远的地区，要将数千种疫苗运输到需要的地方，如何维持冷链一直是一个问题。而移动生物加工工艺正好可以改变这一点。

乔尼茨说：“我的梦想就是四辆卡车：一辆拉公用设施，如冷冻水，电力等。两辆是基于细胞的药物处理空间，最后一辆用于最终制剂和分装。有了这四辆卡车，就可以在任何需要的地方生产疫苗。我觉得这个梦想有实现的可能，因为技术都已经有了。我们只需要得到监管机构的支持就可以了。因为我们的目标都是一致的：为病人谋福利。从制造商到监管机构的业内所有人都需要更好地为患者服务，这一点只有通过协作才能实现。”

图：默克公司的V920埃博拉疫苗有两年的保护效果

图片来源：John Mooren Getty Images