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临床输血——危重患者的贫血与输血

 专题

2019-05-23

因为危重患者临床常伴有贫血,输注红细胞是很常见的。但在过去的三十年中,越来越多的文献将输血与感染、免疫抑制、器官功能障碍以及更高的死亡率联系起来。尽管越来越多的证据表明输血的风险大于其益处,仍有大量危重患者接受了输血。在ICU病房停留72小时以上的重症患者中有95%患有贫血,其中约40%会接受输血。围绕重症患者输血的生理基础,目前仍存在很多争议。为了进一步优化对危重患者的临床输血,本文综述了危重患者的贫血机制、贫血对预后的影响、输血的适应证、潜在并发症、输血的临床结果,以及红细胞代用品的前景。

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危重患者的贫血机制

危重患者贫血的病因是多重且复杂的,包括反复的静脉切开术、胃肠道失血、各类外科手术、凝血病、病原体相关溶血、肾上腺功能减退和营养缺乏,等等。

一些研究已确定了危重患者潜在的一些营养缺陷,如铁、B12和叶酸的缺乏。这些缺陷可导致无效的红细胞生成并导致贫血。

红细胞生成素(EPO)的减少,以及对红细胞生成素的骨髓反应受损也可能在贫血的发生发展过程中起到重要作用。这些作用由多种炎症细胞因子介导,如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)都会抑制EPO的产生。此外,IL-1、IL-6和TNF-α也会通过对骨髓的直接作用抑制红细胞生成。

患者在严重受伤后,肾上腺素能状态也可能导致骨髓功能障碍和红细胞生成障碍。这种作用可能是由受伤后释放的IL-6和干扰素-γ(IFN-γ)介导的,它们已被证明可抑制红细胞前体细胞的分化和增殖。

此外,铁调素(一种铁调节激素)上升据称也能在慢性病贫血(ACD)的发展中起重要作用。ACD最常见的原因是急性或慢性炎症,如感染、癌症、自身免疫性疾病和慢性肾病(CKD)。其特征在于巨噬细胞中铁的螯合、低铁血症和铁限制性红细胞生成。ACD与炎性细胞因子水平升高有关,包括IL-1,IL-6和IFN-γ。这些细胞因子诱导产生过量的铁调素,铁调素已被证明能下调铁转运蛋白,而铁转运蛋白是十二指肠肠细胞、巨噬细胞和肝细胞表面的铁输出蛋白。因此,高血清铁调素水平会降低肠铁吸收,并阻止储存在组织中的铁输出,导致功能性铁缺乏。

贫血对重症患者预后的影响

1. 贫血和心脏病

最近的许多研究表明,贫血与冠状动脉疾病患者的预后不良有关。在回顾了近40000名参加急性冠状动脉综合征(ACS)试验的患者的数据后,Sabatine团队发现贫血与ST段抬高心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者死亡的可能性相关。这些研究人员还发现,贫血和NSTEMI患者复发性缺血或急性心肌梗死存在越来越高的相关性。Aronson团队发现,在心肌梗死发病后住院的患者中,较低的最低血红蛋白水平与死亡率增加密切相关。

Kulier团队在一项对5065名接受冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者进行的研究中发现,术前贫血和术中输血均与术后神经和肾功能不良有关。在另一项对六千多名接受经皮介入治疗的患者的研究中,研究人员发现:贫血与短期心血管事件和1年生存率下降独立相关。

2. 贫血和呼吸衰竭

呼吸功能障碍也与贫血有关。Rady和Ryan在心脏手术患者的回顾性研究中发现:贫血(定义为血细胞比容<34%)和大量输血(定义为> 10单位的血液制品)与再插管的需要显著相关。

Khamiees团队在一项前瞻性观察性研究中发现:贫血(Hgb < 10 g/dL)与ICU患者拔管失败有关。在166例接受机械通气的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的回顾性研究中,Nevins和Epstein发现贫血(平均红细胞比容为36%)与不良预后相关。尽管现有数据表明贫血与机械通气患者预后较差有关,但没有任何重要文献支持输血能促进患者脱离呼吸机。

3. 贫血和脓毒症

贫血也是脓毒症的常见症状。部分原因是脓毒症介质(如TNF-α和IL-1β)降低了红细胞生成素基因和蛋白质的表达。Rivers团队报道的早期目标导向治疗试验和Hebert团队在重症监护试验(TRICC)中的输血要求对重症患者采取了两种不同的输血策略。Rivers团队的试验结果表明,在早期脓毒症中通过输血以维持血细胞比容>30%的方式来纠正贫血,与预后的改善有关。不过输血只是早期目标导向议定书中的若干个干预措施之一,目前尚不清楚单靠输血能在多大程度上改善结果。

而在TRICC试验中,对老年或重症患者的亚组分析显示,限制性输血策略组和自由策略组之间的30天死亡率没有差异。如果采用限制性输血策略(即较低的血红蛋白触发阈值),年轻和病情较轻的患者的预后会更好。

输血的适应症

对危重病患者输血的目的是通过提高血液中的血红蛋白水平,增加组织的供氧量,进而增加组织的耗氧量。乳酸是临床上用来测量组织缺氧的指标,应随耗氧量的改善而降低。过去30年的大量文献表明,在危重患者中输血往往不能实现这种临床效益。Shah团队描述了一项包括8名创伤患者的试验。在该试验中,通过将患者血红蛋白水平维持在10 g/dL,增加了体内的氧输送,但耗氧量并没有增加。Dietrich团队在20世纪90年代早期的一项更大的研究中,为危重患者设定的输血触发血红蛋白水平也是10 g/dL。这些患者同样是只增加了供氧量,氧摄取没有增加,乳酸也没有减少,心脏指数也没有上升。

Silverman和Tuma使用胃粘膜内pH值(反映组织氧合充分性)证明:在改善内脏循环的氧输送方面,输血还不如多巴酚丁胺。Marik和sibbald在一项前瞻性研究中评估了23名脓毒症的重症患者,并证实输血患者的摄氧量没有增加。此外,他们还证明储存15天以上的血液会降低患者的胃粘膜内pH值,这表明细胞水平的全身氧输送受损。Mazza团队在2005年的一项前瞻性研究中表明,将输血阈值设定在9 g/dL的血红蛋白水平与乳酸显著降低或混合静脉血氧饱和度的增加无关,这意味着输血在满足之前未满足的组织氧需求方面没有任何益处。这些研究提出了一个共同的问题:为什么输血往往无法缓解组织缺氧?

在美国,输血前血液的保存时间平均为17.9天。大量文献报道了与储存相关的红细胞变化。在存储红细胞中,2,3-DPG的量会减少,氧离解曲线会向左移动,因而降低血红蛋白在组织水平释放氧气的能力。存储红细胞已被证明会失去其可变形性,导致聚集、溶血,以及与器官功能障碍相关的系统性因子的释放。Fitzgerald团队在大鼠中证明,与储存28天的血液相比,储存时间小于3天的红细胞能增加全身的氧摄取量。Zallen团队也证明,血液储存时间的增加(特别是储存时间超过2周的血液)与多器官衰竭有关。

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输血的并发症

1. 感染

在上世纪八十年代,艾滋病危机迫使人们重新评估ICU输血的益处。由于担心感染,现在都会对血液进行筛查,检测各种病毒和细菌,包括艾滋病毒、甲肝、乙肝和丙肝。在英国,因输血而感染艾滋病毒的风险不到200万分之一。

传播感染只是血液影响潜在受体的方式之一。在70年代早期,研究人员观察到:肾移植前接受输血能增加异体移植的存活率。这一发现引出了进一步的假设:输血可能会影响受体的免疫系统。在过去的四十年中,许多研究评估了输血对移植存活率、癌症复发和宿主易感染性的影响。

在一项对1711名患者的回顾性研究中,Taylor团队证实:输血患者发生院内感染的可能性是未输血患者的6倍。而且,每输注一个红细胞单位,患者发生感染的几率就会增加1.5。在一项包括1593名创伤患者的前瞻性研究中,Claridge团队证实:33.6%的输血患者发生了感染,而只有7.6%的未输血患者发生了感染。他们还表明存在一个线性的剂量反应模式,接受红细胞越多的患者越容易发生感染。对数据的单变量分析显示,发生感染的最强预测因素就是在最初的48小时内输注了红细胞。Shorr团队对涉及284个ICU和4892名患者的CRIT研究进行了二次分析,以评估危重患者的血液系统感染(BSIS)。这些研究者证明,有三个因素与ICU中的血液系统感染相关:头孢菌素的初始使用、较高的序贯器官衰竭估计评分和红细胞输注。该项分析的重要性在于:这些数据来自多个ICU,不同于之前的单中心研究,患者群体是异质的。Shorr团队对CRIT研究进行了另一项二次分析,结果表明:小剂量(1-2单位)和大剂量(> 2单位)输血是引起呼吸机相关性肺炎的独立危险因素。在心脏手术患者中,输注红细胞与感染风险增加有类似的关系。然而,Ali团队在一项包含234名患者的前瞻性单中心研究中发现:红细胞输注与术后心脏手术患者感染风险的增加无关。多项大型试验表明,红细胞输注可能使患者更容易受感染,这可能是由于患者免疫系统的免疫调节所致。但正如Ali团队的研究所表明,这一点仍然存在争议。

2. 输血相关急性肺损伤(TRALI)

TRALI是一种临床综合征,表现为急性低氧血症和非心源性肺水肿,通常在输血后6小时内发作。发病率各不相同,估计5000份血液及血液成分会发生一次。根据FDA在2004年TRALI会议上提交的一份报告,在美国,TRALI目前是输血相关死亡的主要原因。TRALI的特征是肺微血管通透性增加。导致这种通透性增加的原因被认为是白细胞抗体和生物活性物质,如脂质和细胞因子。

输血对临床结果的影响

1. 关于输血结果的大型研究

越来越多的证据表明,通过输血纠正贫血通常不会带来任何好处,甚至有害。TRICC试验表明,在患者重症监护期间,自由输血组的心脏和肺部并发症显著增加,且死亡率也更高。亚组分析发现,随机采用自由输血策略的年轻患者(<55岁)或病情较轻(APACHE II评分<20)患者的死亡率存在显著增加,且具有统计学意义。

CRIT研究发现,输血次数与ICU患者的住院时间和死亡率独立相关。CRIT研究中的队列分析发现,输血与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)独立相关。

2002年,Vincent团队发表了一项前瞻性观察研究(重症患者的贫血和输血),评估了146个西欧国家ICU的血液采样、血红蛋白水平和输血率。他们的结论是,接受输血会增加患者的死亡率,增加患者在ICU的停留时间。2008年,Vincent团队发表了另一项前瞻性观察研究,涵盖198个欧洲ICU。该研究表明,当患者群体通过倾向性评分匹配时,输血患者的30天死亡率低于未输血患者。不过目前在使用倾向性评分进行统计分析(包括无法平衡患者群中的未测临床变量)方面仍然存在重大争议。

2. 输血对心脏病的影响

来自最初的TRICC试验的数据表明,自由输血策略组的患者(即输血触发血红蛋白水平为9 g / dL;限制性策略组为7 g / dL)肺水肿和心肌梗死的发生率较高。随后,来自TRICC心脏病试验患者的亚组分析未能证明两组之间存在任何显著的死亡率差别。不过,自由输血策略组患者的器官功能障碍发生率更高。

Wu团队回顾了近79,000名年龄> 65岁且诊断为急性心肌梗死的患者的医疗保险数据。他们发现,当入院血细胞比容<33%时,输血与生存率上升之间存在关联。当血细胞比容> 33%时,输血的所有益处都丧失殆尽。血细胞比容> 36%的输血患者比未输血患者死亡风险更高。

Yang团队发现,对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者来说,输血是死亡、联合死亡终点事件或心肌梗死的危险因素。

Rao团队发现,在血细胞比容超过25%时,急性冠脉综合征患者的临床结果与输血有类似关系。而当血细胞比容低于该值时,输血患者和未输血患者的死亡率没有差异。

Sabatine团队发现,ST段抬高型和非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的结果存在差异。血红蛋白水平<12 g/dL的ST段抬高心肌梗死患者的输血能改善预后。而对非抬高型急性冠脉综合征患者来说,无论血红蛋白水平如何,输血后的预后都更差。

大量心脏手术患者的研究表明,输血与感染性并发症、心肌梗死、中风、肾功能衰竭、机械通气时间延长、心房颤动、住院时间延长和死亡率增加独立相关。

血液保护

ICU患者平均每24小时会抽取41ml血液,病情更严重的患者需要更频繁的抽血,从而导致更多的失血。较早的文献估计:动脉插管的患者在住院期间失血可能超过900mL。因此推荐采用所有能减少失血的做法,包括减少取样、POCT和闭合动脉管线系统。

输血的替代品

研究人员发现,贫血的危重病患者会有不相称的低红细胞生成素。Corwin团队的两项研究表明,接受促红细胞生成素治疗的危重患者输血需求会减少。然而,在他们的第三项研究中,促红细胞生成素治疗并没有显著改变重症患者的输血率。在接受和未接受促红细胞生成素的组之间,整体患者人群的死亡率无显著差异,但接受促红细胞生成素的创伤患者的140天死亡率显著降低,尽管该死亡率的降低与输血率的差异无任何关系。通过这一观察结果,研究人员提出假设:红细胞生成素可能是通过减少输血需求之外的机制来降低创伤患者的死亡率。所以一般不推荐将促红细胞生成素用于危重病患者,除非存在其他医学适应证,或在ICU病房住院时间超过48小时的创伤患者。

减少输血的另一个机制是红细胞代用品(或称“代用血”)。在过去的几十年中,研究人员主要着力研究了两类红细胞代用品,即氟碳乳剂和血红蛋白基氧载体 (Hemoglobin-based Oxygen Carrier, HBOC)。唯一曾获批人用上市的HBOC产品是原Biopure公司研制的HBOC-201。HBOC-201是一种化学性质稳定的牛源戊二醛交联血红蛋白供氧剂,与异体红细胞相比,该产品在储存条件(常温下有效期三年)、携放氧能力、安全性(病毒灭活,无感染隐患)和易用性等方面拥有显著优势。通过静脉输注,HBOC-201能即刻高效地对乏氧器官和缺血组织进行氧气灌注以及血浆扩容,在意外伤现场实施有效救护以避免心脑部等重要器官因大失血造成不可逆损伤。对于伴有贫血或手术失血的危重患者,HBOC-201可显著减少他们对红细胞的需要量。该产品于2001年在南非获批人用上市,主要适应证即为急性外科贫血症状,用于减少贫血外科患者的输血量。

目前,润方(北京)生物科技有限公司正基于原HBOC-201生产技术,不忘初心、立足国情、努力创新、开发研制新型携氧血红蛋白供氧剂,积极推进安全有效的蛋白类药物上市,以改善和纠正危重患者的贫血症状,提高患者的生存率和生活质量。

微信图片_20190523135318.jpg图:润方生物试产的牛源戊二醛交联血红蛋白供氧剂


文章出处:

Anemia and Blood Transfusions in Critically Ill Patients

M. Kamran Athar, Nitin Puri, and David R. Gerber