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神经学新发现:衰老血液通过脑血管影响大脑功能

 REDPHARM

2019-05-22

多年来,斯坦福大学医学院神经学教授Wyss-Coray一直致力于大脑衰老过程的探索。毕竟“返老还童”是人类的终极梦想,抗衰老是全球许多科学家孜孜以求的研究方向。

5月19日,Wyss-Coray教授的团队宣布找到了衰老血液导致大脑功能衰退的关键分子。消除小鼠体内的这个分子之后,衰老血液对大脑的影响消失了,老年小鼠的大脑功能回到了年轻状态:记忆力变好了,学习能力也增强了。这项重磅级研究成果刊登在近期的《自然·医学》上。

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斯坦福大学医学院神经学教授Wyss-Coray

早在2011年,Wyss-Coray团队就在《自然》杂志发表论文,其研究显示年老小鼠血液对年轻健康小鼠的大脑神经和认知能力有负面影响。2014年,《自然·医学》刊登了Wyss-Coray团队研究新进展:将年轻小鼠的血液注射到年老小鼠体内,可以改善年老小鼠的记忆力和学习能力。这个研究成果一经发表,举世震惊,让人类对血液的痴迷又增进了几分。受此研究的影响,Jesse Karmazin创办了Ambrosia公司,并于2016年在美国开展了第一个“换血抗衰老”的临床试验。美国著名企业家与风险投资家、PayPal联合创始人Peter Thiel对此事表现出极大的兴趣。

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 脑血管造影图,图片来自LUIS DE LA TORRE-UBIETA/GESCHWIND LABORATORY/UCLA/WELLCOME

无论临床研究成功与否,对于Wyss-Coray而言,最重要的问题不是研究结果本身,而是在血液里找到决定大脑是否衰老的物质。如果找到了这个关键物质,人类就等于找到了“返老还童”的金钥匙。尽管他们两年前在《自然》发文称,人类的脐带血中含有一种TIMP2蛋白,可以改善衰老小鼠脑功能,加强记忆能力和学习能力!不过,这显然不是他们要找的答案。

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血脑屏障的结构与功能

解铃还须系铃人,答案需从血液中找。我们都知道,为了保证大脑的安全稳定,血液和大脑之间有个血脑屏障,正常情况下,对大脑有毒害的分子是无法穿越过去的。因此脑血管的内皮细胞成为Wyss-Coray团队研究的重中之重。他们对年轻的小鼠和老年小鼠的脑血管内皮细胞做了个转录组测序,然后结合实验室之前分析的阿尔茨海默病患者的血液蛋白组分析数据。结果发现,无论是脑血管内皮细胞转录组数据,还是人体血液蛋白组数据,血管细胞黏附分子-1(VCAM1)都与年龄变化相关性最大。

VCAM1是一种重要的细胞粘附分子,广泛表达在活化内皮细胞。它能通过与白细胞表面的特定分子结合,把白细胞转移到组织里面去。

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人类和小鼠年龄与VCAM1之间的关系

当研究人员用老年小鼠的血液处理年轻小鼠的内皮细胞,或者直接注射到年轻小鼠体内之后,实验显示内皮细胞的血管细胞黏附分子-1水升高且小鼠的体内发育成神经元的神经祖细胞活性降低;反之将年轻小鼠血液注射到老年小鼠体内,则神经祖细胞活性增强。

同时研究还表明:无论是去除VCAM1基因,还是通过单抗抑制血管细胞黏附分子-1,都能消除老年小鼠血液对年轻小鼠的影响。而且抗体治疗甚至能改善老年小鼠的大脑功能,提升它们的记忆力和学习能力。如此看来,几乎是可以肯定血管细胞黏附分子-1是对大脑产生影响的关键对象。

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血脑屏障中的脑血管纵剖图

然而略显遗憾的是,本研究虽然证实抗VCAM1可以逆转小鼠大脑的衰老,但是并没有找到究竟是老年血液中哪个成分调节了VCAM1基因的表达,也不知道老年血液对大脑的伤害是通过脑血管内皮细胞实现的,还是通过下游的小胶质细胞完成的。

不过,他们能找到VCAM1已经实属不易,而且还证实了抗VCAM1可以逆转小鼠大脑的衰老。尽管目前有很多制药企业在研发VCAM1抗体,Wyss-Coray表示他们不会推进人体研究,不过这些抗体倒是给他们后期的研究提供了便利。有了VCAM1这个关键基因,以及在研的抗体,不愁找不到老年血液中那个关键的神秘物质。