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失血性休克并发创伤性脑损伤的代用血复苏策略研究

 REDPHARM

2019-03-22

创伤是年轻人死亡的主要原因。在美国,大约40%的平民死于创伤性脑损伤(TBI),其中33%到50%的创伤死亡发生在入院前。因颅骨外损伤,创伤性脑损伤常伴有大量失血和低血压。所有可挽救伤者死亡人数中,有一半多(约60%)是因失血性休克(HS)而失去生命。

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即使是短暂的低血压和低氧血症也能让TBI死亡率翻番。研究人员猜测,这是由于大脑自动调节功能的丧失,导致对业已脆弱的大脑产生了二次缺血损伤。实验数据也表明,TBI损害了失血性休克的生理代偿机制。目前一般认为,对同时遭受TBI和HS的患者,必须通过大容量晶体溶液进行积极的液体复苏,目的是在院前快速扩张血压(BP)并恢复脑灌注压(CPP)。然而,有相当多的证据表明:目前一般建议的积极复苏可能会导致脑血管血流动力学优化失败,以及更高的短期死亡率。因此,研究人员正在探讨使用低容量代用血(牛源戊二醛交联血红蛋白,HBOC-201*,美国原Biopure公司出品)作为复苏液,来治疗创伤性脑损伤。这种药物能对复苏策略进行改进,使出血量最小化,同时使组织氧合达到最大。

针对战场和院前环境的应用,科研人员已对代用血展开了广泛的研究。HBOC-201已被证实在临床中能对失血性休克起到积极的复苏作用。几项临床研究表明,基于牛源戊二醛交联血红蛋白(HBOC-201)的复苏液有扩张血管内容积的功能,可通过低容量复苏稳定血流动力学,同时输送氧气,增加组织氧合,其功能与人红细胞相似。然而,对于与TBI相关的生理功能障碍与牛源戊二醛交联血红蛋白的院前复苏之间的相互作用,目前还未在进行更深入的研究。由于多器官受损,TBI和失血性休克在临床中往往同时发生,对这一条的研究势在必行。因此,研究人员设计了此项研究:在大动脉血管损伤且无内出血的模型中,考察TBI对失血性休克的代用血复苏的影响。本研究的结果将有助于为多发性外伤患者选择正确的复苏策略。

20190322170444.jpg纽约时报对牛源戊二醛交联血红蛋白的报道(图片来自原美国Biopure公司)

试验方法与结果

这些试验分两个阶段进行,每个阶段持续约5-6个月。第一阶段采用的模型是HS+TBI,而第二阶段为单纯HS。在每个阶段,所有动物随机分配接受两种复苏液中的一种(HBOC-201或乳酸林格液)。

本研究有两个重要的观察结果。首先,在这一多相治疗模型中,尽管脑外伤的存在与急性出血的代偿反应降低有关,在非控制性失血性休克的小容量复苏过程中,TBI对受试动物生存率没有显著影响。第二,限制性的HBOC复苏能显著改善生存率。

TBI对生存率的影响不足,部分原因可能是出血时抽出的血液量不均。纯失血性休克动物需要平均多抽取150%的血液,才能达到预设的MAP=30mmHg。而在休克期结束时,乳酸水平相似,表明休克程度相似,而且TBI+HS组对放血有过度的低血压反应。因此,在复苏过程中,TBI+HS组动物的血容量可能明显保持在更高的水平。然而,这种更高的血容量并不能转化为改善的MAP、CO、灌注或生存时间。综上所述,这些数据表明,在出血和复苏过程中,总的血管反应性受到了TBI的损害,抵消掉了循环血容量增加的优势。这也可能是TBI+HS动物预后较差的原因。

在失血性休克的复苏过程中,即使是短暂的低血压也会导致继发性脑损伤。因此,TBI患者对出血的过度低血压反应可能是一种临床相关现象,值得进一步研究。研究数据也表明,如果同时出现TBI,仅根据生命体征来估计失血可能是不妥当的。心率和血压等生命体征虽然是目前公认的判断TBI患者失血量和休克严重程度的标准方法,在实际临床上表现并不佳。本研究也表明,仅根据这些参数来估计失血量和复苏可能导致无效的液体复苏。

结论

在非控制性出血模型中,与单纯HS相比,并发TBI和HS的存活率没有差异。不过在发生TBI的情况下,只需更少量的出血即可产生同等程度的休克,而且在液体复苏期间的心血管反应也相应减弱了。这些结果表明,存在一种全身性生理学与TBI和失血性休克的并发相关,可能需要有针对性的复苏策略。此外,与乳酸林格液相比,采用HBOC进行有限复苏的动物存活率更高。


*注:HBOC-201是一种化学性质稳定、由戊二醛聚合的牛血红蛋白胶体溶液。2001年已在南非和俄罗斯获得人用许可,是全球唯一获批上市的红细胞代用品。和其它产品不同的是,牛源戊二醛交联血红蛋白能在室温下(2-30摄氏度)放置长达3年,具有优秀的通用相容性和稳定性。