什么是孤儿药？

孤儿药（Orphan Drug）是用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注这些药的研发，因此它们被形象地称为孤儿药。

罕见病是一类发病率极低的疾病总称。根据WHO的定义，罕见病是患病人群小于1‰的病，总共大约有7000种。各国对罕见病的定义不尽相同，孤儿药的界定也存在差异。中华医学会遗传分会提出，患病率低于五十万分之一或新生儿发病率低于万分之一为罕见病。以此估算，中国罕见病患病人数约2000万。

对孤儿药的立法/政策支持

美国在1983年就通过了孤儿药立法案，至今多次修订，从法规政策体系来讲相对完善。孤儿药法案以及鼓励政策也为企业开发孤儿药带来了动力。根据FDA孤儿药产品开发办公室（OOPD）公共数据库显示，自1983年《孤儿药法案》实施以来，FDA授予的孤儿药资格数量和批准的孤儿药适应症数量逐年递增；过去5年中，FDA的CDER批准的所有新药中，孤儿药的比例维持在3至4成。截至目前，FDA已授予4821个孤儿药资格，批准752个孤儿药适应症。而且FDA对孤儿药的评审具有高度的灵活性。从评审时间来看，孤儿药平均获批时间约是非孤儿药的80%。由于孤儿药的自身特点，很容易得到FDA在药物开发和审评方面的支持。除此之外，还有税收减免、审批费免除、研发补助和行政保护（市场独占）等等。

1983-2016年FDA批准孤儿药情况（图片来自FDA）

我国在孤儿药的研发方面仍处于起步阶段。近年来，一系列药审新政密集出台，鼓励政策逐渐增多，如优先审评审批、减免临床试验、有条件批准上市、延长数据保护期……孤儿药上市审批进程明显加快。

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等五部门联合制定了《第一批罕见病目录》，共有121种疾病被收录其中。这是国家关注罕见病患者、启动罕见病政策搭建的强烈信号。该《名录》对于中国罕见病事业的推进，尤其是新药创制企业及其相关产业链的发展，将起到指导性和鼓励作用。目录涉及镰状细胞贫血病、范可尼贫血病、先天性纯红细胞再生障碍性贫血等罕见血液系统疾病。

2018年5月23日，国家药监局、国家卫健委联合公布药审新政，进口罕见病药品可以提交境外取得的临床试验数据，直接申报药品上市注册申请。2018年，国家药监局将9种孤儿药纳入优先审评审批程序。2019年初，这9种孤儿药之一的脊髓性肌萎缩症新药Spinraza率先上市，免国内临床试验，审批周期不到6个月。

脊髓性肌萎缩症新药Spinraza上市（图片来自百健公司）

2019年2月11日，国务院常务会议提出保障2000万罕见病患者用药，提出保障2000万罕见病患者用药，并对21个孤儿药实行进口环节增值税降税13%。随着环境的变化，中国孤儿药产业逐渐起步，一批创新型药企开始涉足孤儿药的研发领域，包括北海康成、润方生物、应诺医药。其中，润方生物作为全球代用血（红细胞代用品）领域的领军企业，总部位于北京，目前致力于一系列血液类罕见病的研究和孤儿药开发。

润方生物研制的牛源戊二醛交联血红蛋白（图片来自润方生物）

血液类罕见病的新药进展

2018年12月1-4日，第60届美国血液学会（ASH）年会在美国圣地亚哥召开。年会上公布了一些血液系统罕见病新药研发的最新进展，包括β-地中海贫血、镰状细胞贫血症、血友病，等等。

ASH年会上公布的孤儿药包括Bluebird bio公司开发的基因疗法LentiGlobin。这一基因疗法的目标是让患者在接受一次治疗后，能够正常生成血红蛋白，从而消除输血需求。该疗法不但可以改善患者的健康，而且能大大减少医护成本。LentiGlobin有望在近年用于β-地中海贫血和镰状细胞贫血（SCD）的治疗，让病人免于或减少长期输血。

Acceleron和新基公司联合开发的luspatercept是血液领域的另一款重磅药物。3期临床试验结果显示，它能通过刺激血红细胞的生成和成熟，降低β-地中海贫血患者输血的频率，另外还能够显著减少骨髓增生异常综合征（MDS）患者对输血的需求。

ASH会议还公布了创新镰状细胞贫血症疗法：Global Blood Therapeutics公司开发的Voxelotor。它的作用是增强患者血红蛋白与氧气的亲和能力，抑制血红蛋白的多聚化，从而防止镰状血红细胞的产生。这是FDA认定的首款镰状红细胞病突破性疗法。

罕见病的血液制品疗法

血液制品首先是用于有基因缺陷和免疫缺陷的患者，以及危及生命的重症。由于无法在体内产生维持生命所需的蛋白质，或无法为组织细胞输送氧气，不能维持正常的组织代谢，这些患者群体的病症往往非常凶险。

下表列出了血液制品可治疗的罕见病及估计的发病人数：

甲型血友病是一种遗传性人凝血因子VIII缺乏症，目前全球尚无法治愈，必须输注人凝血因子VIII方能使患者获得近似正常人生活的可能性。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。输血是AIHA的治疗方法之一，但它有可能使溶血加速、贫血加重，甚至引起急性肾功能衰竭或弥散性血管内凝血造成死亡，所以应尽可能避免输血，减少免疫性输血反应。由于牛源戊二醛交联血红蛋白没有细胞表面的抗原，作为氧气输送的替代介质，能非常安全地为严重AIHA患者有效供氧。在原Biopure公司（产品名为HBOC-201*）的临床案例中，该产品能在AIHA患者红细胞比容仅为4.4%时能对患者提供有力支持，未发生即时或长期性缺血性损伤。此外，HBOC-201还有一些治疗镰刀型红细胞贫血、稀有血型白血病和急性淋巴细胞白血病等疾病的成功案例。

*HBOC-201是美国原Biopure公司研发的牛源戊二醛交联血红蛋白产品，是代用血（或红细胞代用品）研发的代表性品种，也是目前同类产品中最为成熟，唯一曾获批上市的产品，可用于治疗包括罕见血液病在内的各种原因引起的贫血。润方生物已引进原Biopure公司技术，且拥有完整的知识产权，将为国内代用血领域的研发、生产、应用揭开崭新的一页。