血液代用品（也叫代用血、红细胞代用品）是指具有携氧功能、维持血液渗透压和酸碱平衡及扩充血容量的人工制剂。常用的人工血液代用品主要有扩容剂(如右旋糖酐、明胶、葡聚糖、羟乙基淀粉等)、有机化学合成的高分子伞氟碳化合物类和应用生物技术制备的人工血。

最早的血液代用品研发缘起于军方需求，以及对血液安全的忧虑。时至今日，各国军队对复苏液和血液代用品储备的需求始终悬而未决，同时又涌现出越来越多关于常规输血的其它问题：血液短缺、血液交叉感染、输血无效（如AIHA）、宗教原因拒绝输血、输血相关性疾病（如急性肺损伤和静脉血栓栓塞）。在这种严峻的背景下，临床第一线的医生和病人，都在共同呼唤红细胞代用品的研发和上市。

一款能用于临床的血液代用品应该具备如下几大特征：　　

（1）应具有较高的携带氧和二氧化碳的能力，在正常生理环境的氧分压下，能有效地向组织供氧，并从组织中带走二氧化碳。

（2）与人体血液所有组分具有良好的生物相容性，不与其发生化学反应，不激活补体，不升高白细胞，同时能较好地维持血液渗透压、酸碱平衡、黏滞度和血容量。

（3）无红细胞表面抗原决定簇，无需交叉配血或相容性检验。

（4）本身无毒，不产生毒性代谢物，不含血液病原微生物，能进行灭菌处理。

（5）体内循环半衰期大于24小时，室温条件下，性质稳定、保质期长、易贮存、运输方便。

（6）来源广泛，不依赖于稳定供血人群，取材方便；血容量扩容剂能维持血液胶体渗透压，排泄较慢，无毒、无抗原性。主要包括多糖类和蛋白质类物质，如明胶、葡萄糖、白蛋白和γ-球蛋白等。

早期的研究人员曾尝试将人源性血红蛋白作为红细胞代用品试用于人体，因遇到腹痛、血管内半衰期短和肾毒性的原因而失败。未经修饰的无细胞血红蛋白无法作为血液替代品用于临床，因为其氧亲和力太高而无法对组织提供有效氧合、血管内半衰期太短，而且有在二聚体中发生解离的倾向，从而产生毒性并造成肾损伤。此外，因为游离血红蛋白倾向于吸收一氧化氮，这又会导致血管收缩。

之后，研究人员主要着力研究了两类红细胞代用品，即氟碳乳剂 (perfluorocarbon emulsions, PFCs)和基于血红蛋白的载氧溶液(Hemoglobin-based Oxygen Carrier, HBOC)。这两类红细胞代用品均有产品 (分别为Perftoran和血红蛋白供氧剂）进入临床，堪称其中的佼佼者。

一、氟碳乳剂(PFCs) 

PFCs是一类完全由化学合成的具有高气体溶解能力，低粘度，理化上惰性的氟碳化合物，因其较难溶于水，所以需要经过乳化变为可溶性乳剂。

Fluosol-DA是第一代PFC，因其具有心脏保护作用而于1989年被FDA批准用于高危的PTCA术中，与其冠脉内用药的高效性相比，它在治疗贫血方面无能为力，且其携带的氧气在到达毛细血管网之前就释放殆尽，因而，几年后就被撤出了市场。

第二代氟碳乳剂为Oxygent (Alliance药物公司)及Oxyfluor (HemoGen)。此类产品携氧能力和稳定性均较第一代有所提高，半衰期24—48小时，在室温下可存放1年多，不产生血液动力学影响。Oxygent在美国、欧洲、加拿大都完成了Ⅲ期临床试验，但Ⅲ期临床后期发现其能够增加病人中风的发生率，因而暂停了临床试验。

氟碳乳剂的另一种产品Perftoran已经相继在俄罗斯和墨西哥获准用于临床。输注Perftoran能够促进氧输送，减轻各种阻塞性血管疾病的缺血症状，提高整形外科移植物的存活，减少炎症反应，阻止移植排斥反应，激活肝脏解毒功能，抑制逆转录病毒感染，局部应用还可加速伤口和溃疡愈合，显著减少了再输注异体红细胞的必要。

二、研究人员在过去30年中开发的HBOC主要有如下几种：

1. 分子内交联血红蛋白。

美国军方和Baxter公司将双(3,5-二溴水杨基)延胡索酸脂在脱氧条件下对人血红蛋白进行α亚基之间的交联，得到琥珀水杨酸交叉结合血红蛋白(DCLHb，HemAssist)。此产品比较均一，容易控制，同时反应产物的氧亲和力得到改善。因而一度受到学术界和商业界的青睐。但遗憾的是，Ⅲ期临床后期发现，在对失血性休克伤员的抢救中没有表现出超乎寻常的效果，一部分伤员死亡。进一步发现输入DCLHb会增加平均动脉血压，容易携带NO透过血管壁，引起缩血管反应。因此，Baxter公司不得不于1998年中断了临床试验。Baxter公司研发的人源重组血红蛋白（rHbl.1和rHb2.0）尽管在治疗出血性休克等动物实验中显示出有益的生物学效应，但由于其也具有缩血管效应，且常引起淀粉酶和脂酶升高，于2003年停止对其进一步研制。

2. 多聚血红蛋白。

研究人员首先着眼于将血红蛋白分子进行化学修饰以稳定其四聚体结构，防止其降解为二聚体而产生肾毒性等毒副作用。这类产品包括Northfield公司的PolyHeme、Hemosol 公司的Hemolink、以及Biopure公司的血红蛋白供氧剂。

PolyHeme是在越战之后作为军方项目开始着手研发的。它是一款由戊二醛聚合的人血红蛋白，能够增加半饱和氧分压P50，具有无血型限制、无病原体和12个月的库存期等许多优点，作为手术和外伤中库存红细胞的替代品而被开发。因未获FDA批准，PolyHeme于2009年终止开发。

Hemosol是加拿大一家研发棉籽糖聚合人血红蛋白（Hemolink）的公司，在完成心脏手术的Ⅱ和Ⅲ临床试验后，基于安全性（高血压，黄疽，尿液变色和胰酶升高）考虑，暂停了对Hemolink的临床试验。

血红蛋白供氧剂 (HBOC-201)是一种化学性质稳定、由戊二醛聚合的牛血红蛋白溶液。2001年已在南非获得人用许可，是全球唯一获批上市的红细胞代用品。和其它产品不同的是，血红蛋白供氧剂在室温下（2-30摄氏度）放置达3年具有满意的通用相容性和稳定性。它的体积是人红细胞的千分之一，易于通过大失血患者形成的障碍性毛细血管，对缺血机体和缺氧组织器官或高原缺氧环境下的高危人群能快速高效补氧。血红蛋白供氧剂可以显著减少经历心脏和腹部主动脉手术的病人对红细胞单位输注的需要量，血红蛋白供氧剂在手术中作为复苏液输注被很好地耐受，而且骨科病人的临床研究也显示了广阔的前景。2016年，润方生物科技有限公司(REDPHARM)在北京成立，并宣布引进以原Biopure公司创始人及首席科学家Carl W. Rausch为核心的技术团队及欧美临床专家，并签署代用血产品相关的全套技术授权协议。

3. 共轭血红蛋白。

血红蛋白与大的惰性分子如聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)等偶联可增大分子量，所得到的偶联物能够有效延长血红蛋白的循环半衰期。

美国Enzon公司曾研制PEG偶联的牛血红蛋白，用琥珀酰亚胺活化的PEG修饰血红蛋白，增加了分子大小，改善了血红蛋白表面性能，降低了免疫原性，得到较长的体内循环半衰期。但有报道指出PEG偶联的血红蛋白能够快速从肠胃黏膜渗出，并使阻塞血管的物质从肠黏膜进入血液循环，Enzon公司被迫中断了临床试验。

味之素公司的科学家们开发了一种经磷酸吡哆醛修饰，并用聚氧乙烯交联的氧亲和力低的高分子量血红蛋白衍生物。该产品最终由Curacyte AG的子公司Apex Biosciences开发；它被称为PHP。作为一氧化氮清除剂用于治疗中风患者全身炎症反应综合征。I、Ⅱ期临床试验表明，PHP具有恢复正常血液动力学效应的潜能，并有很好的耐受性，过量的PHP未见有临床副作用或实验异常现象。后来由于对照组的死亡率增加，在2014年公布的III期试验中失败，并导致Curacyte公司的关闭。

Hemospan是由Sangart公司开发的一种以粉末形式提供的聚乙二醇化血红蛋白。该产品具有均匀的修饰度，每个血红蛋白分子偶联的PEG数量相近，产品均一性比较好。它的半饱和氧分压P50较低，分子直径较大，粘度较高，无缩血管效应。氧亲和力以及毛细血管内红细胞和血浆血红蛋白的氧释放能力较高，因此在恢复循环和组织氧合作用中具有一定的优势。虽然早期的临床试验很有希望，但Sangart最终因为财务原因不能维持运作而倒闭。

4. 血红蛋白微囊。

血红蛋白微囊主要是利用于已经过期的血液样品，通过精制手段获得纯化的血红蛋白，再利用磷脂双分子膜包裹高浓度的血红蛋白分子形成细胞状微粒。由于制备成本昂贵，工艺复杂，美国放弃了对这种氧载体的研制，现在主要由日本两所大学和两家公司继续此项研究，在克服氧化和优化氧亲和力等方面取得了重大进展。他们通过造粒技术得到的血红蛋白微囊的粒径被控制在250nm左右，没有从血管壁缝隙中渗出的危险，同时又足够通过狭小的毛细血管以实现氧气传输过程。

5. 合成型白蛋白-血红素载体。

合成型白蛋白一血红素载体则是用基因重组技术合成的重组白蛋白分子承载人工合成型血红素，通过其自主的结合、解离氧分子来实现氧气传输功能的一种新型全合成人工红血胞。白蛋白-血红素载体与人体血细胞相容性好，不会引起缩血管反应，不仅可用作红细胞代用品，也可以作为携氧药物来使缺氧实体瘤得到有效再氧合。不过，在临床应用前，尚有一些问题需要进一步研究和解决。

每种HBOC产品都有其独特的氧化还原、化学胶渗压特性和血管内半衰期，这些都会影响到具体的临床适应症效果。但到目前为止，仅Biopure公司的血红蛋白供氧剂曾被批准可作为红细胞替代品用于一般外科病人，并在欧美被批准用作兽医用药。

结语：

红细胞代用品（也称“代用血”）的研究对人类是一项旷日持久的挑战。通过半个多世纪的不懈努力，该项研究已经取得显著进展。目前所研制红细胞代用品的每种制品都有各自独特的优缺点。第一代红细胞代用品中的主要产品都进入过Ⅲ期或Ⅱ期临床实验，其中血红蛋白供氧剂等个别产品甚至已用于临床，取得了令人瞩目的进步。在润方生物接过血红蛋白供氧剂接力棒之后，该产品有望在近年加速发展并实现商品化。在第一代产品的基础上，科学家尝试了新一代产品，试图让红细胞代用品能包括红细胞的内容物（血红蛋白和各种酶），使其更接近红细胞，但随着研究和临床试验的深入，科研人员发现，作为氧治疗剂进行开发研究，用于战伤、意外伤、心脑卒中的院前抢救、常规输血无效、输血相关性疾病、宗教原因拒绝输血等场合，以及濒危动物、服役动物的治疗，具有很强的现实意义，可能成为今后红细胞代用品研制的重要发展方向。